病毒的进入过程，对于感染的起始、传播和维持起着至关重要的作用。在科学杂志Viruses上，日本研究人员发表了一项研究，即真菌次级代谢产物嗜外酸可以选择性抑制乙肝病毒和丁肝病毒的进入。

乙肝药物发现，真菌次级代谢产物嗜外酸，选择性抑制HBV/HDV进入

研究中，研究人员使用了基于HBV感染细胞的检测方法，并筛选了ōmura 天然化合物 (ōNC) 文库。该文库包含603种从真菌和放线菌种分离的天然化合物，包括伊维菌素、纳米霉素、亮霉素、星形孢菌素和乳胞素。

这些化合物具有高度的结构多样性，对癌症、原生动物、真菌、细菌和病毒具有广泛的生物活性。在本研究中，研究人员将嗜外酸鉴定为可以阻断HBV/HDV进入的新化合物。使用到HepG2-hNTCP-C4 细胞和 PHH 感染测定，发现嗜外酸能够通过阻断 preS1 介导的病毒附着来抑制HBV和HDV感染。

此前全球已有报道，嗜外酸在体外对 HIV 整合酶有微弱的抑制作用，IC50值为 68 μM，尽管其对 HIV传播的影响尚未得到证实。该化合物还显示出，选择性地抑制溶组织内阿米巴的半胱氨酸合酶 1，IC50值为 24 μM，但在高达 140 μM的浓度下，没有观察到清除阿米巴的活性。

嗜外酸抑制HBV感染，制图来源Viruses

在本研究中结果表明，嗜外酸具有很强的抗HBV/HDV活性，抗HBV进入PHH的 IC50为 1.1 μM。研究人员还进一步研究了嗜外酸的作用方式，发现这种化合物与HBV/HDV受体NTCP相互作用，并抑制病毒与宿主细胞的附着。结果表明，嗜外酸类似物 TPI-1 和 TPI-2 具有相似的抗病毒活性，这表明 2,4-二羟基烷基苯甲酸部分是该活性所必需的。

嗜外酸在人原代肝细胞中的抗HBV活性，制图来源Viruses

因此，本研究重在揭示嗜外酸的一种新的生物活性及其作用方式。迄今为止，全球研究人员已经报道了一系列HBV进入抑制剂，包括胆汁酸、环孢素A及其衍生物、厄贝沙坦、利托那韦、万尼拉星A、雷帕霉素、原花青素、环肽WD1和WL2，以及香豆素衍生物NPD8716。

这些化合物中的大多数，通过靶向细胞来破坏病毒的附着，尽管原花青素靶向HBV颗粒，并且它们的大多数 IC50 都在 μM 或更高的数量级。嗜外酸的抗病毒活性高于迄今为止已知的上述大多数化合物，研究人员预计可以基于这一发现，以嗜外酸作为基础分析，衍生出来的先导化合物将确定为一种高效力的新抗HBV/HDV候选药物！

嗜外酸显示出泛基因型抗HBV活性，制图来源Viruses

与其作用方式一致，真菌次级代谢产物——嗜外酸衍生物还可以抑制对核苷（酸）类似物（NUC）具有抗性的HBV变异体和所有HBV基因型（基因A-D型）的感染。总之，科学杂志上，研究人员发现了真菌次级代谢产嗜外酸可以成为泛基因型抗HBV进入抑制剂，这种新化合物是开发乙肝新的抗病毒药物的有用线索，它们在治疗慢性乙肝和丁肝，以及预防HBV感染和再激活方向都有价值！

小番健康结语：相信您如果有详细看过解释和科研人员设计的嗜外酸抑制 HBV 感染的各图，已对研究人员为什么做这样的试验，得出了哪些有用的科研成果心中有数。因为目前的乙肝抗病毒药物被证明对HBV感染具有抑制作用，但还不能实现治愈，因此，开发新的抗乙肝药物就有相当大的需求。

这项研究中，研究人员发现了真菌次级代谢产物——嗜外酸（exophillic acid）抑制HBV感染，其50%的最大抑制浓度（IC50）为 1.1 μM，50%的细胞毒性浓度（CC50）在原代人肝细胞中 > 30 μM。 嗜外酸抑制 preS1 介导的病毒对细胞的附着，但不影响细胞内的HBV复制。

嗜外酸抑制 HDV 感染，但不抑制 HCV，制图来源Viruses

研究还发现，嗜外酸似乎靶向宿主细胞以降低它们对病毒附着的敏感度，而不是作用在病毒颗粒！发现嗜外酸与HBV受体、牛磺胆酸钠协同转运多肽 (NTCP) 相互作用。嗜外酸会损害NTCP的原始功能对胆汁酸的吸收。和本研究人员之前的假设结论一致，嗜外酸影响NTCP，并抑制HBV和HDV感染，但没有观察到抑制HCV的感染。

值得一提的是，研究人员还注意到，嗜外酸表现出泛基因型的抗HBV作用。所以，把嗜外酸确定为抗HBV/HDV活性的新型进入抑制剂，它有望成为开发慢性乙肝和丁肝抗病毒创新药物的潜在先导化合物。